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中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定

文  号:国家药品监督管理局公告2018年第27号

第十条 受理经典名方制剂生产的申请前,国家食品药品监督管理总局药品审评中心应当安排与申请人进行会议沟通,提出意见建议。申请人应当根据沟通交流结果修改、完善申报资料。

  鼓励申请人参与“经典名方物质基准”的研究、起草并享有成果,在发布的统一标准中标注起草单位的名称。

第三条 实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合以下条件:

  第十七条 经典名方制剂的药品说明书中须说明处方及功能主治的具体来源;注明处方药味日用剂量;明确本品仅作为处方药供中医临床使用。

第四条 经典名方制剂的注册申请人(以下简称申请人)应当为在中国境内依法设立,能够独立承担药品质量安全等责任的药品生产企业,并应当执行投资方面的国家产业政策。

  (七)适用范围不包括传染病,不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。

第十二条 经审评符合规定的,国家食品药品监督管理总局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查,并告知国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心。国家食品药品监督管理总局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果,形成综合意见,连同有关资料报送国家食品药品监督管理总局。国家食品药品监督管理总局依据综合意见,作出审批决定。

  第十条 国家药品监督管理局药品审评机构应当对经过审核的统一标准进行公示(公示期3个月,不计算在审评时限内)公示期结束后,国家药品监督管理局药品审评机构根据收集到的反馈意见,组织申请人、专家对该标准进行修订,并将审定后的统一标准报国家药品监督管理局发布。

经审评不符合规定的,国家食品药品监督管理总局药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理总局,国家食品药品监督管理总局依据技术审评意见,作出不予批准的决定,发给《审批意见通知件》,并说明理由。

  而对于在发布相应“经典名方物质基准”后申请上市的,应当按照有关规定提交完整的注册申报资料,包括生产企业自行研制的“经典名方物质基准”所对应实物的相关资料、制剂申报资料、毒理研究资料等,不存在“关门时限”的问题。

第二十二条 本规定自发布之日起施行。

  “经典名方物质基准”,是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准,除成型工艺外,其余制备方法应当与古代医籍记载基本一致。

第六条 古代经典名方制剂的研制分“标准煎液”研制与制剂研制两个阶段。申请人应当按照古代经典名方目录公布的处方、制法研制“标准煎液”,并根据“标准煎液”开展经典名方制剂的研究,证明二者质量的一致性。

  (三)制备方法与古代医籍记载基本一致;

第十四条 经典名方制剂的生产工艺应当与批准工艺一致,并确保生产过程的持续稳定合规。生产企业应当配合食品药品监督管理部门的监管工作,对食品药品监督管理部门组织实施的检查予以配合,不得拒绝、逃避或者阻碍。

  第三条 实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合以下条件:

对已批准上市而5年未生产销售的经典名方制剂,食品药品监督管理部门不批准其再注册。

  第七条 申请人按申请经典名方制剂上市的程序提交注册申请。在国家药品监督管理局发布相应的 “经典名方物质基准”前申请上市的,可仅提交“经典名方物质基准”有关的申报资料,并在“经典名方物质基准”发布后补充提交经典名方制剂的相关申报资料。审核“经典名方物质基准”所用时间不计算在审评时限内。申请人因研究需要可延长补充资料的时限,同时向国家药品监督管理局药品审评机构说明理由。

第五条 符合第三条要求的经典名方制剂申报生产,可仅提供药学及非临床安全性研究资料,免报药效研究及临床试验资料。申请人应当确保申报资料的数据真实、完整、可追溯。

  审批管理规定》的起草说明

第十七条 经典名方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源,说明本方剂有长期临床应用基础,并经非临床安全性评价,注明处方药味剂量,明确本品仅作为处方药供中医临床使用。

  经典名方在我国有着悠久、丰富的人用历史,但由于其药材不稳定及成份复杂,其质量的批间一致性易受到影响,不利于疗效的稳健发挥。为此,在借鉴日本汉方药管理经验的基础上,引入了物质基准的管理要求,以其作为质量控制的基准。但是,在文字表述上是否沿用“标准汤剂”的叫法,专家提出了不同意见。有的专家认为中药起源于我国,不能照搬日本的表述语汇。又有专家建议使用“标准制剂”“原方制剂”的表述,但由于“制剂”系成药概念,易引起误解,因此未予采用。综合多方因素,最终在征求意见稿中采用“标准煎液”的表述。然而,“标准煎液”的表述仍存异议,一些同志认为不能完全反映散剂、膏剂等临床用药方式。无论日本汉方药的“标准汤剂”还是征求意见稿中的“标准煎液”均意在为制剂提供“物质基准”,是衡量制剂与中医临床所使用的药用物质是否一致的标准,因此,综合各方意见,最终统一表述为“经典名方物质基准”。对汤剂而言,该经典名方物质基准又可称为“标准汤剂”或“标准煎液”。

第二条 国家中医药管理局会同国家食品药品监督管理总局制定古代经典名方的目录。该目录应包括每个方剂的处方出处、处方药味及剂量、制法等基本内容。国家食品药品监督管理总局药品审评中心按照该目录的要求进行审评。

  经典名方制剂的受理审批程序应根据其自身特点予以合理设计。经典名方制剂的研制分“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段,但申请人在申报注册时仅按申请经典名方制剂上市的程序提交注册申请,无需提交“经典名方物质基准”注册申请。此程序设计主要是为符合行政许可相关要求,方便申请人申报,避免“两报两批”。

第十一条 国家食品药品监督管理总局药品审评中心收到经典名方制剂申请生产的申报资料后,应当组织专家对申报资料进行审评,必要时可以要求申请人补充资料,并说明理由。

  (二)处方中药味及所涉及的药材均有国家药品标准;

第十五条 经典名方制剂药品标准的制定,应与“标准煎液”作对比研究,充分考虑在药材来源、饮片炮制、制剂生产及使用等各个环节影响质量的因素,开展药材、饮片、中间体、“标准煎液”及制剂的质量概貌研究,综合考虑其相关性,并确定关键质量属性,据此建立相应的质量评价指标和评价方法,确定科学合理的药品标准。加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制,充分反映现阶段药品质量控制的先进水平。

  中成药质量一致性一直是中药质量控制的难点,单纯依靠终端标准检验有很大的局限性。为保证经典名方制剂质量与疗效的相对一致,需要建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施,且整个过程需与“经典名方物质基准”比对。在质量比对、控制中,质量评价的指标和方法尤为关键。指标的选择需要综合考虑药材-饮片-“经典名方物质基准”所对应实物-制剂的相关性以及与临床疗效的相关性,需采用指纹图谱或特征图谱等整体控制方式对中间体、制剂的质量进行控制,鼓励使用DNA条形码检测、生物活性检测等方法的探索性研究和应用。同时,参照国际上质量控制的先进理念,引入了“质量属性”方面的要求,申请人需对影响药品安全性、有效性或一致性的物理、化学、生物活性等质量属性进行研究,并据此选择评价指标。

第二十条 国家食品药品监督管理总局负责发布过度重复注册申报提示信息,科学引导药品生产企业有序研发和理性申报经典名方制剂,避免过度重复和资源浪费。

  国家药品监督管理局关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告(2018年第27号)

第十九条 药品生产企业应当将药品生产销售、不良反应监测、药品上市后的变更及资源评估等情况的年度汇总结果及相关说明报国家食品药品监督管理总局药品审评中心。

  第十八条 经典名方制剂上市后,生产企业应当按照国家药品不良反应监测相关法律法规开展药品不良反应监测,并向药品监督管理部门报告药品使用过程中发生的药品不良反应,提出风险控制措施,及时修订说明书。

前款所称“标准煎液”,是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质,除成型工艺外,其余制备方法应与古代医籍记载基本一致。“标准煎液”应作为经典名方制剂药用物质确定的基准。

  (四)关于非临床安全性研究

第十八条 经典名方制剂上市后,生产企业应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》开展药品不良反应监测,并向药品监督管理部门报告药品使用过程中发生的药品不良反应,并提出改进措施,及时修订说明书。

  第五条 符合第三条要求的经典名方制剂申请上市,可仅提供药学及非临床安全性研究资料,免报药效学研究及临床试验资料。申请人应当确保申报资料的数据真实、完整、可追溯。

第七条 申请人在国家食品药品监督管理总局发布相应的经典名方制剂“标准煎液”标准前申报生产的,可仅提供“标准煎液”有关的申报资料,并在“标准煎液”标准发布后补充提交经典名方制剂的相关申报资料。审核“标准煎液”所用时间不计算在审评时限内。申请人因研究需要可延长补充资料的时限,同时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心说明理由。

  古代经典名方中药复方制剂

生产企业应当具有中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制剂等完整的生产能力,符合药品生产质量管理规范的要求。

  (一)关于经典名方物质基准

第八条 国家食品药品监督管理总局药品审评中心在收到首家申请人提交的“标准煎液”相关资料后5日内,应当在其网站予以公示,公示期为六个月。公示期内,其他申请人可继续通过申报生产程序提交自行研制的该“标准煎液”相关资料,一并予以公示。公示期结束后,国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织专家开始对“标准煎液”进行审核。

  国家药品监督管理局

(二)处方中药味均有国家药品标准;

  二、起草经过

第十六条 经典名方制剂的药品名称原则上应当与古代医籍中的方剂名称相同。

  考虑经典名方制剂来源的特殊性,即经典名方是历代医家的临床经验总结,是先贤留给后人的宝贵财富,不属于某个个人或科研机构所专有,批准经典名方制剂上市是为了更好地满足中医临床使用经典名方的需要,而且药品生产企业具有完整的生产能力,能更好地承担起质量控制的主体责任,鉴于此,将经典名方制剂申报主体仅限定为药品生产企业是适宜的,科研机构可参与相关研究工作。

(四)剂型应当与古代医籍记载一致;

  经审评不符合规定的,国家药品监督管理局药品审评机构将审评意见和有关资料报送国家药品监督管理局,国家药品监督管理局依据技术审评意见,作出不予批准的决定,发给《审批意见通知件》,并说明理由。

(六)功能主治应当采用中医术语表述,与古代医籍记载一致;

  附件1

鼓励申请人参与“标准煎液”标准的研究、起草并享有成果,在发布的“标准煎液”标准中标注起草单位的名称。

  第十九条 药品生产企业应当将药品生产销售、临床使用、不良反应监测、药品上市后的变更及资源评估等情况的年度汇总结果及相关说明报国家药品监督管理局药品审评机构。

(一)处方中不含配伍禁忌或药品标准中标识有“剧毒”“大毒”“有毒”及现代毒理学证明有毒性的药味;

  (四)除汤剂可制成颗粒剂外,剂型应当与古代医籍记载一致;

第二十一条 经典名方制剂的上市审批除按本规定实施简化审批外,申报资料的受理、研制情况及原始资料的现场核查、生产现场检查、药品标准复核、抽样检验以及经典名方制剂上市后变更等的相关注册管理要求及有关药品上市许可持有人的审批要求,按照国家有关规定执行。

  第十五条 经典名方制剂药品标准的制定,应与“经典名方物质基准”作对比研究,充分考虑在药材来源、饮片炮制、制剂生产及使用等各个环节影响质量的因素,系统开展药材、饮片、中间体、“经典名方物质基准”所对应实物及制剂的质量研究,综合考虑其相关性,并确定关键质量属性,据此建立相应的质量评价指标和评价方法,确定科学合理的药品标准。加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制。

第九条 国家食品药品监督管理总局药品审评中心应当对经过审核的“标准煎液”标准进行公示(公示期不计算在审评时限内),并在公示后报国家食品药品监督管理总局发布。

  第四条 经典名方制剂的注册申请人(以下简称申请人)应当为在中国境内依法设立,能够独立承担药品质量安全等责任的药品生产企业,并应当符合国家产业政策有关要求。

(七)适用范围不包括急症、危重症、传染病,不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。

  (一)处方中不含配伍禁忌或药品标准中标识有“剧毒”“大毒”及经现代毒理学证明有毒性的药味;

第十三条 经典名方制剂的生产企业应当对原料药材及辅料质量、制剂生产、经销配送以及不良反应报告等承担全部法律责任。

  (三)关于质量控制

第一条 为贯彻落实《中华人民共和国中医药法》第三十条之规定,对来源于国家公布目录中的古代经典名方的中药复方制剂(以下简称经典名方制剂)申请上市实施简化审批,制定本规定。

  对于在发布统一的 “经典名方物质基准”前申请上市的,可仅提交“经典名方物质基准”有关的申报资料,并在“经典名方物质基准”发布后补充提交经典名方制剂的相关申报资料。审核“经典名方物质基准”所用时间不计算在审评时限内。申请人因研究需要可延长补充资料的时限,同时向药品审评机构说明理由。

(五)给药途径与古代医籍记载一致,日用饮片量与古代医籍记载相当;

  在国家药品监督管理局发布相应的“经典名方物质基准”后申请上市的,应当按本规定第五条要求一次性提交完整的注册申报资料。

(三)制备方法与古代医籍记载基本一致;

  关于《古代经典名方中药复方制剂简化注册

生产企业应当制定严格的内控药品标准,根据关键质量属性明确生产全过程质量控制的措施、关键质控点及相关质量要求。企业内控检验标准不得低于药品注册标准。

  (五)其他

  一、起草背景

  第二十一条 经典名方制剂的上市审批除按本规定实施简化审批外,申报资料的受理、研制情况及原始资料的现场检查、生产现场检查、药品注册检验、抽样检验以及经典名方制剂上市后变更等的相关注册管理要求,按照国家有关规定执行。

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